2小时-4周。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见的获得性造血干细胞克隆性疾病，主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭和血栓形成等严重并发症。治疗PNH最快的方法是使用补体抑制剂，其中伊普可泮可在服药后2小时内对补体旁路途径生物标志物发挥抑制作用，依库珠单抗中位起效时间为6次治疗（约4周），而Ravulizumab作为长效C5抑制剂具有起效快的特点，患者于第1天接受诱导剂量后即可快速控制症状。不同治疗方法的起效时间、给药频率和疗效各有差异，临床需根据患者具体情况选择最适合的治疗方案。
一、补体抑制剂治疗
补体抑制剂是目前治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的一线疗法，通过阻断补体级联反应通路，有效控制溶血及相关症状，显著改善患者预后。
- C5补体抑制剂
C5补体抑制剂通过结合并阻止C5活化，从而抑制膜攻击复合物（MAC）的产生，阻断血管内溶血。
（1）依库珠单抗（Eculizumab）
依库珠单抗是全球首个获批用于治疗PNH的补体抑制剂，通过静脉注射给药。
- 起效时间：中位起效时间为6次治疗（约4周）
- 给药方案：起始期前4周每周一次静脉输注600mg，维持期第5周开始每14±2天静脉输注900mg
- 治疗效果：90%患者从基线到26周达到无输血/无溶血事件，6年生存率达92%，血栓事件发生率从27%降至4%
（2）Ravulizumab
Ravulizumab是一种长效C5补体抑制剂，具有更长的半衰期和更便捷的给药方案。
- 起效时间：具有起效快的特点，第1天接受诱导剂量后即可快速控制症状
- 给药方案：第1天接受诱导剂量，第15天及此后每8周一次接受维持剂量给药
- 治疗效果：使73.6%的患者摆脱输血依赖，53.6%的患者LDH恢复到正常水平，长期随访中复发病例为零
（3）可伐利单抗（Crovalimab）
可伐利单抗是一种新型C5抑制剂，通过pH依赖的方式与C5结合，能够对C5进行长效的中和。
- 起效时间：每4周进行一次皮下注射，达到完全且持续的补体抑制作用
- 给药方案：皮下注射，每4周一次
- 治疗效果：可克服补体C5多态性问题，对依库珠单抗治疗无效的患者有效
- B因子抑制剂
B因子抑制剂作用于补体旁路途径的上游，可同时阻断血管内溶血和血管外溶血。
伊普可泮（Iptacopan）
伊普可泮是一种口服B因子抑制剂，通过抑制旁路途径来阻断补体激活。
- 起效时间：单次给药后2小时内可对补体旁路途径生物标志物发挥抑制作用，约5天达到稳态，4-6周可观察到稳定疗效
- 给药方案：200mg，口服，每日2次
- 治疗效果：在24周时，92%的患者血红蛋白较基线升高至少20g/L，63%患者实现无输血依赖，疗效显著优于C5抑制剂
- C3补体抑制剂
C3补体抑制剂作用于补体途径更上游的分子，可同时阻断血管内溶血和血管外溶血。
（1）APL-2（Pegcetacoplan）
APL-2是一种聚乙二醇化的Compstatin类似物，通过每日皮下注射给药。
- 起效时间：在初治PNH患者及依库珠单抗耐药患者中均表现出了良好的效果
- 给药方案：每日皮下注射
- 治疗效果：可同时阻断C5介导的血管内溶血和C3介导的血管外溶血
（2）AMY-101
AMY-101是由Compstatin衍生而来的C3抑制剂，具有更长的半衰期及与C3b更强的亲和力。
- 起效时间：体外试验中验证了对PNH患者补体途径的阻断作用
- 给药方案：尚在临床试验阶段
- 治疗效果：可同时阻断血管内溶血和血管外溶血
二、造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前PNH的唯一潜在治愈方法，但考虑到较高的移植相关风险，需要评估风险和获益。
- 适应证
- 补体抑制剂治疗失败
- PNH合并重型/难治型骨髓衰竭
- 补体抑制剂不可及的严重经典型PNH
- PNH演变的骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病患者
- 供者选择
- 以常规供者选择顺序确定：HLA相合同胞、HLA相合无关、单倍体相合
- 首选移植后造血重建快、并发症少的同胞全相合供者
- 治疗效果
- 可彻底消除PNH克隆，实现根治
- 移植后每3个月进行1次随访，直至PNH克隆检测不出
- 补体抑制剂时代，移植适应证需严格评估
三、其他治疗方法
对于不适合补体抑制剂治疗或造血干细胞移植的患者，可考虑以下治疗方法：
- 免疫抑制剂和促造血治疗
- 适用人群：合并骨髓衰竭的患者
- 治疗方法：环孢素A，甚至联合抗胸腺/淋巴细胞免疫球蛋白治疗
- 联合用药：可联合雄性激素（如司坦唑醇、丙酸睾酮、达那唑等）和粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等促造血治疗
- 支持治疗
- 补铁治疗：长期血红蛋白尿可导致缺铁，应从小剂量开始（常规剂量的1/3～1/10），出现溶血加重者应立即停用
- 输血治疗：红细胞、血小板输注
- 抗感染治疗：预防和治疗感染
- 类固醇激素
- 适用人群：急性溶血发作时，无可及补体抑制剂时
- 治疗方法：泼尼松0.25～1mg·kg−1·d−1，应酌情短周期使用
- 治疗效果：缓解率达60%以上，但不建议用于维持治疗
- 减低剂量化疗
- 适用人群：无补体抑制剂可及或其他原因导致无法使用补体抑制剂或allo-HSCT的情况
- 治疗方法：减低剂量的DA（柔红霉素+阿糖胞苷）或HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）方案化疗
- 注意事项：剂量宜偏小，疗程应缩短；加强隔离和保护，预防感染；重用造血因子以促进正常克隆恢复
四、并发症的治疗
PNH患者常出现血栓、肾功能不全、肺动脉高压等严重并发症，需积极预防和治疗。
- 血栓的预防与治疗
- 一级预防：对于未应用补体抑制剂且粒细胞克隆>50%、D-二聚体升高、妊娠、围手术期状况和其他相关的血栓危险因素的患者，可酌情应用低分子肝素或华法林
- 二级预防：在已经发生过与PNH相关的血栓栓塞事件的患者中，建议使用补体抑制剂进行预防
- 治疗：PNH合并血栓形成患者应酌情应用溶栓和取栓治疗
- 突破性感染的治疗
- 预防：所有患者均须在接受补体抑制剂治疗之前至少2周进行疫苗接种，以降低感染风险，且每3年重复接种1次
- 治疗：如果怀疑脑膜炎球菌感染，建议立即使用第三代头孢菌素或美罗培南，同时应紧急联系为患者提供诊疗的PNH团队
- 血管外溶血的处理
- 治疗方法：出现补体C5抑制剂相关血管外溶血，可尝试近端补体抑制剂、糖皮质激素、临床试验或脾切除
- 监测指标：完善溶血相关指标、Coombs试验、腹部B超等检查进行鉴别诊断
下表对比了主要补体抑制剂的特点：
药物名称 | 作用靶点 | 起效时间 | 给药方式 | 给药频率 | 优势 | 局限性 |
|---|---|---|---|---|---|---|
依库珠单抗 | C5 | 中位6次治疗(约4周) | 静脉注射 | 每2周一次 | 长期使用安全有效，显著改善生存率 | 价格昂贵，需终身治疗，依从性差，部分患者无效 |
Ravulizumab | C5 | 第1天诱导剂量后起效快 | 静脉注射 | 每8周一次 | 长效，给药频率低，突破性溶血发生率低 | 价格昂贵，需终身治疗 |
可伐利单抗 | C5 | 每4周一次注射达持续抑制 | 皮下注射 | 每4周一次 | 可克服C5多态性问题，给药方便 | 长期安全性数据有限 |
伊普可泮 | B因子 | 2小时内起效，4-6周达稳定疗效 | 口服 | 每日2次 | 口服给药方便，同时阻断血管内外溶血 | 需长期服用，部分患者起效较慢 |
APL-2 | C3 | 初治及耐药患者均有效 | 皮下注射 | 每日一次 | 同时阻断血管内外溶血 | 每日注射，感染风险可能增加 |
下表对比了不同治疗方法的适用人群：
治疗方法 | 适用人群 | 治疗目标 | 治愈可能 | 主要风险 | 推荐级别 |
|---|---|---|---|---|---|
补体抑制剂 | 经典型PNH，LDH>1.5倍正常上限 | 控制溶血，预防血栓，改善生活质量 | 不能治愈，需终身治疗 | 感染风险，药物不良反应 | 一线治疗 |
异基因造血干细胞移植 | 补体抑制剂治疗失败，合并重型骨髓衰竭，年轻患者 | 根治疾病 | 可治愈 | 移植相关死亡率，GVHD | 二线治疗 |
免疫抑制剂 | 合并骨髓衰竭的PNH | 改善骨髓造血功能 | 不能治愈 | 免疫抑制相关不良反应 | 选择性使用 |
支持治疗 | 所有PNH患者 | 缓解症状，改善生活质量 | 不能治愈 | 治疗效果有限 | 辅助治疗 |
类固醇激素 | 急性溶血发作时 | 快速控制溶血症状 | 不能治愈 | 长期使用不良反应多 | 短期使用 |
阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗已从单纯的支持治疗发展到以补体抑制剂为主的靶向治疗时代，显著改善了患者的生存质量和预后。伊普可泮作为口服B因子抑制剂，可在服药后2小时内快速起效，是目前治疗PNH最快的药物；依库珠单抗和Ravulizumab等C5抑制剂也具有良好的疗效和安全性；异基因造血干细胞移植虽然是目前唯一可能治愈PNH的方法，但由于较高的移植相关风险，仅适用于特定患者群体。临床医生应根据患者的具体情况，包括疾病分型、严重程度、合并症、经济状况和个人意愿等因素，制定个体化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
