约70%的病例由STK11/LKB1基因突变引起，该病遵循常染色体显性遗传模式。
黑色素斑-胃肠多发性息肉综合征（又称Peutz-Jeghers综合征，PJS）的根本原因在于基因层面的缺陷。该病主要由位于19号染色体短臂（19p13.3）上的STK11（也称为LKB1）基因发生种系突变所致 。这种突变破坏了该基因正常编码的丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白的功能，进而影响细胞的关键生命活动，最终导致疾病特征的出现，即皮肤黏膜的黑色素斑和胃肠道的多发性息肉。
一、 核心致病基因与遗传模式
主要致病基因：STK11/LKB1基因是该综合征最主要的致病基因 。这个基因编码的蛋白质是一种关键的激酶，对维持细胞正常功能至关重要。绝大多数确诊患者都能检测到该基因的突变。
遗传方式：该病遵循常染色体显性遗传模式 。这意味着只要从父母一方继承了一个突变的STK11/LKB1基因拷贝，个体就有可能发病，其子女有50%的几率遗传到该突变基因 。值得注意的是，并非所有患者都有家族史，约有30%至50%的病例是由新生突变（de novo mutation）引起的，即突变发生在患者自身，而非遗传自父母 。
- 基因功能与突变后果：正常的STK11/LKB1蛋白是细胞内的“总控开关”之一，它在调控细胞能量代谢、维持细胞极性以及控制细胞生长和增殖方面扮演着核心角色 。当该基因发生突变，其编码的蛋白功能丧失或减弱，导致细胞无法正常响应能量状态和生长信号，打破了细胞生长与死亡的平衡，从而促使了错构瘤性息肉的形成和黑色素细胞的异常聚集。
二、 临床表现与诊断关联
特征类别 | 具体表现 | 与基因突变的关联 |
|---|---|---|
皮肤黏膜色素沉着 | 主要出现在口唇、口腔黏膜（颊黏膜）、手指、足趾等部位，表现为边界清晰的蓝黑色或棕褐色斑点 。这些黑色素斑通常在婴幼儿或儿童期出现，早于胃肠道症状。 | STK11/LKB1基因功能异常影响了黑色素细胞的正常迁移、分布和活性，导致其在特定部位过度聚集形成黑斑。 |
胃肠道多发性息肉 | 息肉主要为错构瘤性息肉，可遍布整个胃肠道，但以小肠最为多见。息肉数量从数个到上百个不等，可引起腹痛、肠梗阻、肠套叠或消化道出血等症状 。 | 基因突变导致上皮和间质细胞生长调控失常，形成具有正常组织但结构紊乱的良性肿瘤（错构瘤）。 |
恶性肿瘤风险 | 患者一生中发生胃肠道（如结直肠癌、胃癌、胰腺癌）和胃肠道外（如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌）恶性肿瘤的风险显著高于普通人群 。 | STK11/LKB1基因本身是一种抑癌基因。其功能丧失使得细胞更易累积其他致癌突变，最终发展为恶性肿瘤。 |
三、 发病机制的深入解析
- 细胞能量代谢失衡：STK11/LKB1蛋白是AMPK（AMP激活的蛋白激酶）的上游激活剂。AMPK是细胞的“能量感受器”，当细胞能量（ATP）不足时被激活，从而抑制耗能的合成代谢（如通过mTOR通路），促进产能的分解代谢 。STK11/LKB1基因突变导致这一通路失效，细胞即使在能量匮乏时也可能持续进行生长和增殖，为息肉和肿瘤的形成创造了条件 。
细胞极性丧失：细胞极性是指细胞在形态和功能上具有方向性，这对于上皮组织的正常结构和屏障功能至关重要。STK11/LKB1蛋白在建立和维持细胞极性中起关键作用 。其功能缺失会导致上皮细胞排列紊乱，组织结构异常，这正是错构瘤性息肉的病理基础。
细胞生长与增殖失控：通过调控AMPK-mTOR等信号通路，STK11/LKB1蛋白能有效抑制细胞的过度生长和分裂 。当该基因发生突变，这种抑制作用减弱或消失，细胞增殖信号占主导，最终导致息肉的不断生长和潜在的癌变。
黑色素斑-胃肠多发性息肉综合征是由STK11/LKB1基因突变引发的常染色体显性遗传病。该基因的缺陷导致其编码的蛋白功能丧失，进而破坏了细胞正常的能量代谢、细胞极性和生长调控，最终表现为特征性的皮肤黏膜黑色素斑、胃肠道多发性错构瘤性息肉以及显著增高的恶性肿瘤易感性。
