肾间质纤维化是慢性肾脏病进展至终末期的共同病理途径，其发生率高达70%以上。肾间质纤维化本质上是肾脏对各种持续性损伤的修复反应失控，导致正常肾间质结构被大量细胞外基质替代，进而引发肾功能不可逆丧失。这一过程涉及炎症细胞浸润、肌成纤维细胞活化、细胞因子网络紊乱等多重机制，最终形成以胶原沉积和肾小管萎缩为特征的病理改变。
（一）慢性损伤因素
持续性炎症刺激
长期存在的炎症反应是启动纤维化的核心环节。当肾脏受到感染、自身免疫攻击或尿蛋白刺激时，巨噬细胞和淋巴细胞会释放TGF-β、PDGF等促纤维化因子，激活间质细胞向肌成纤维细胞转化。血流动力学异常
高血压或肾小球高滤过状态会导致肾小管周围毛细血管密度减少，造成局部缺氧。缺氧环境通过HIF-1α通路诱导VEGF失衡，进一步加剧内皮细胞损伤和基质沉积。毒性物质蓄积
药物（如马兜铃酸）、重金属或代谢废物（如尿酸结晶）可直接损伤肾小管上皮细胞，触发上皮-间质转化（EMT），使细胞获得分泌胶原Ⅰ型和纤维连接蛋白的能力。
表：主要慢性损伤因素及其作用机制
| 损伤类型 | 代表性诱因 | 关键病理机制 | 主要靶细胞 |
|---|---|---|---|
| 炎症性损伤 | 慢性肾盂肾炎 | TGF-β/Smad信号激活 | 成纤维细胞 |
| 血流动力学异常 | 糖尿病肾病 | 血管紧张素Ⅱ介导的氧化应激 | 血管平滑肌细胞 |
| 毒性损伤 | 非甾体抗炎药滥用 | 线粒体功能障碍与细胞凋亡 | 肾小管上皮细胞 |
（二）细胞与分子机制
肌成纤维细胞活化
肌成纤维细胞是纤维化效应的核心执行者，其来源包括：① 静息的间质成纤维细胞；② 经EMT转化的肾小管细胞；③ 从骨髓募集的纤维细胞。这些细胞在CTGF和PDGF刺激下大量增殖，分泌过量细胞外基质。细胞因子网络失衡
促纤维化因子（TGF-β1、IL-13）与抗纤维化因子（HGF、BMP-7）的比例失调是关键。其中TGF-β1通过Smad2/3磷酸化促进胶原合成，同时抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性，减少基质降解。表观遗传调控异常
DNA甲基化和组蛋白修饰异常可导致纤维化相关基因（如α-SMA）持续表达。例如，miR-21过表达会抑制PTEN基因，放大PI3K/Akt通路促纤维化作用。
表：关键分子靶点及其干预策略
| 分子靶点 | 生物学功能 | 潜在干预方式 | 研究阶段 |
|---|---|---|---|
| TGF-β1/Smad | 胶原合成与EMT诱导 | 单克隆抗体（如Fresolimumab） | Ⅱ期临床试验 |
| miR-29家族 | 抑制胶原基因转录 | miR-29b模拟物 | 临床前研究 |
| LOXL2 | 胶原交联与稳定性维持 | 小分子抑制剂（如Simtuzumab） | Ⅲ期临床试验失败 |
（三）遗传与易感因素
基因多态性
某些基因变异会增加纤维化易感性，如ACE基因I/D多态性与肾素-血管紧张素系统过度激活相关，TGF-β1基因启动子区单核苷酸多态性（SNP）可上调其表达。表观遗传记忆
肾小管细胞在急性损伤后可能获得"纤维化记忆"，即使原发损伤消除，仍可通过代谢重编程（如Warburg效应）维持促纤维化表型。衰老相关改变
衰老细胞积累会分泌SASP因子（如IL-6、TNF-α），形成"促纤维化微环境"。端粒缩短和线粒体功能障碍进一步降低组织修复能力。
肾间质纤维化是多种损伤机制共同作用的复杂病理过程，其进展依赖于炎症-纤维化正反馈环的建立。早期干预血流动力学异常、阻断关键细胞因子通路或调控表观遗传修饰，可能成为延缓甚至逆转纤维化的潜在策略。当前研究正从单一靶点转向多通路联合干预，以期更有效阻断这一导致肾功能衰竭的核心病理环节。
