约1-3%的病例由ATM基因新发突变引起，多数为常染色体隐性遗传。
毛细血管扩张性共济失调综合征（AT）是一种罕见的多系统遗传病，以进行性神经退行性变、免疫缺陷和癌症易感性为特征。其病理核心是DNA修复机制缺陷，导致细胞对电离辐射异常敏感，引发多组织损伤。以下从分子机制到临床表现系统阐述：
一、分子病理机制
ATM基因突变
- 关键基因：ATM基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，负责调控DNA双链断裂修复。
- 突变类型：90%为截短突变（无义/移码），10%为错义突变，导致激酶活性丧失。
下游通路异常
- 细胞周期检查点失效：无法激活p53、CHK2等蛋白，致突变累积。
- 氧化应激反应失调：线粒体功能紊乱，自由基清除能力下降。
| 正常细胞 | AT细胞 |
|---|---|
| DNA损伤后周期停滞 | 周期检查点缺失 |
| 高效自由基清除 | 氧化损伤累积 |
二、组织病理学特征
神经系统
- 小脑Purkinje细胞凋亡：进行性共济失调的病理基础。
- 神经元轴突变性：髓鞘脱失，运动传导延迟。
血管系统
毛细血管扩张：皮肤/结膜可见迂曲血管，因内皮细胞修复缺陷。
免疫系统
胸腺萎缩：T细胞减少，IgA/IgG2缺失，反复感染风险增高。
三、临床病理关联
癌症易感性
- 淋巴瘤（60%）：ATM缺失致染色体易位频率升高。
- 实体瘤（乳腺癌/胃癌）：与基因组不稳定性直接相关。
早衰表现
端粒缩短加速：成纤维细胞增殖能力显著下降。
AT的病理本质是基因组守护者ATM的失能，引发连锁性细胞灾难。从分子到器官层面的损伤，解释了其复杂临床表现，并为靶向治疗提供方向。
