肾功能不可逆损伤的关键病理过程
肾间质纤维化的形成是一个复杂的、多因素参与的病理过程，核心在于肾脏固有结构被过度沉积的细胞外基质所替代，最终导致肾功能进行性丧失。其启动通常源于各种急慢性肾脏损伤，触发持续的炎症反应、肾小管上皮细胞损伤与转分化、以及成纤维细胞的异常活化与增殖，共同驱动了细胞外基质的过度产生与降解失衡，从而形成纤维化瘢痕组织。
一、核心驱动因素与细胞事件
初始损伤与炎症反应 持续的肾脏损伤（如高血压、糖尿病、药物毒性、尿路梗阻等）是肾间质纤维化的始动因素 。损伤导致肾小管上皮细胞坏死或凋亡 ，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活固有免疫系统，招募大量炎性细胞浸润至肾间质 。这些炎症细胞（如巨噬细胞、T细胞）释放多种促炎和促纤维化因子（如TGF-β、CTGF、PDGF），营造促纤维化微环境。
肾小管上皮细胞的命运转变 受损的肾小管上皮细胞不仅是损伤的受害者，更是纤维化的积极参与者。它们在炎症因子刺激下，可发生上皮-间质转化（EMT），失去上皮细胞特性，获得成纤维细胞样表型，直接转化为肌成纤维细胞，成为细胞外基质的重要生产者 。即使不完全转化，损伤的上皮细胞也会分泌大量促纤维化因子，旁分泌激活邻近的成纤维细胞 。
- 成纤维细胞活化与细胞外基质失衡 在损伤信号和炎症因子的持续刺激下，肾间质中的成纤维细胞被激活，增殖并分化为具有收缩和强合成能力的肌成纤维细胞 。这些活化的细胞是细胞外基质（主要是胶原蛋白）的主要来源。基质金属蛋白酶（MMPs）活性降低而其抑制剂（TIMPs）活性升高，导致细胞外基质降解减少，最终造成细胞外基质过度沉积、堆积，取代正常的肾组织结构 。
关键细胞类型 | 在肾间质纤维化中的主要作用 | 主要激活/转化信号 | 最终效应 |
|---|---|---|---|
肾小管上皮细胞 | 感受损伤，释放炎症因子；发生EMT直接贡献肌成纤维细胞；旁分泌激活成纤维细胞 | TGF-β, Wnt, Notch, 损伤信号 | 促进炎症，直接或间接增加ECM生成 |
间质成纤维细胞/肌成纤维细胞 | ECM的主要合成与分泌者；具有收缩性，影响肾血流 | TGF-β, PDGF, CTGF, 炎症因子 | 过度沉积胶原等ECM，导致组织硬化、结构破坏 |
炎性细胞（巨噬细胞等） | 清除坏死碎片；释放大量促炎和促纤维化因子，塑造微环境 | DAMPs, PAMPs, 趋化因子 | 放大炎症反应，持续激活成纤维细胞和上皮细胞 |
二、关键分子通路与微环境改变
核心信号通路的激活 转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是公认的肾间质纤维化的核心驱动通路，它能强力促进成纤维细胞活化、诱导上皮-间质转化、并刺激细胞外基质合成 。Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等发育通路在成年肾脏损伤后异常再激活，也深度参与纤维化进程。这些通路之间存在复杂的串扰，共同维持纤维化状态。
慢性缺血与血管稀疏 持续的炎症和纤维化会压迫肾小血管，同时新生血管形成不足，导致肾间质区域慢性缺血缺氧 。缺氧环境进一步诱导缺氧诱导因子（HIF）表达，后者能上调多种促纤维化基因，形成恶性循环，加速肾间质纤维化进展。
- 氧化应激与代谢紊乱 肾脏损伤常伴随活性氧（ROS）产生增加，超出抗氧化防御能力，导致氧化应激。氧化应激可直接损伤细胞，并激活多种促纤维化信号通路。能量代谢重编程（如糖酵解增强）也被发现是活化肌成纤维细胞的特征，支持其高合成代谢需求。
肾间质纤维化作为多种慢性肾脏病走向终末期的共同通路，其形成是损伤、炎症、细胞活化与基质代谢失衡交织作用的结果，深刻理解这一过程有助于寻找阻断或逆转纤维化的治疗靶点。
